Onderzoekers van het Radboudumc in Nijmegen lijken een essentieel mechanisme in het ziekteproces van Covid-19 (coronavirus) gevonden te hebben, dat tot dusver over het hoofd werd gezien. Als het inzicht klopt, heeft dat waarschijnlijk belangrijke consequenties voor de behandeling van de ziekte. In internationaal verband wordt nu onderzocht of de nieuwe inzichten en behandelingen inderdaad effect hebben in de praktijk.
Een infectie met het coronavirus COVID-19 verloopt anders dan een griep of andere infectie. Wat gebeurt er precies bij de ernstige infecties vroegen onderzoekers van het Radboudumc zich af. Artsen zien steeds drie duidelijke fases. In het begin worden patiënten snel kortademig vanwege vocht op de longen. Ongeveer een dag of negen na de infectie komt daar een ontstekingsreactie in de longen bij; de antistoffen van de patiënt vallen het virus in de longen aan, wat de situatie in de long nog verder kan verergeren. Een deel van de patiënten dat na verblijf op de IC herstelt, ontwikkelt trombose en littekens in de longen door het lang bestaande vocht waardoor het herstel wordt bemoeilijkt. Kortom: vochtprobleem.
“De afgelopen periode hebben we de COVID-patiënten nauwgezet gevolgd”, zegt Frank van de Veerdonk. “Die eerste fase, waarbij de longen vollopen met vocht, CT-scans van de longen er ernstig uitzien en patiënten snel kortademig worden bij toediening van vocht, zijn heel kenmerkend. Dit beeld is niet alleen te verklaren door de infectie van de longen. We hadden het idee dat tijdens dit proces ook de hele kleine bloedvaatjes in de longen lekraken. Die lekkage brengt de longen in de problemen, omdat ze deels vollopen.”
Patient uit Weert
Een van de 5 patiënten die nauwlettend worden gevolgd komt uit Weert. De Weertenaar, die graag anoniem wil blijven, helpt het Radboudumc bij het onderzoek. Onlangs werd de Weertenaar van het SJG naar het Radboudumc in Nijmegen verplaatst. Hij licht het toe: “Na 12 dagen hoge koorts en opname in het SJG ben ik overgeplaatst naar het Radboud. Mijn longen zijn er slecht aan toe. Ik ben echt bang geweest. Bij mij hebben ze, na overleg, het medicijn met icatibant toegediend. Het waren drie gemeen pijnlijke injecties. Maar sinds eergisteren gaat het eindelijk wat beter. Ik krijg wel nog zuurstof en malaria-medicatie toegediend”.
Onderbouwing hoe het virus binnen dringt
Bij SARS – een eerdere coronavirusinfectie die in 2003 speelde – werd dat ook al gezien, maar een goede verklaring bleef achterwege. Onderzoekers van het Radboudumc komen nu met een hypothese, een theoretische verklaring die de lekkage plausibel maakt. Van de Veerdonk: “Covid-19 komt de longen binnen via de ACE2 receptor. Het virus bindt aan de receptor en wordt door de receptor de longcel ingetrokken waar het virus zich kan vermenigvuldigen. Bij een massale infectie verdwijnen die ACE2 receptoren dus van de buitenkant van de cel. Daarmee verdwijnt ook hun functie.”
Lekkage kleine bloedvaten
Het is bekend dat ACE2 een rol speelt bij het op peil houden van de bloeddruk in het hele lichaam, dat wordt geregeld door het RAAS, het renine-angiotensine-aldosteronsysteem. Het RAAS systeem, en dus ACE2, controleert de bloeddruk door de vaatverwijding en vaatconstrictie te reguleren. Maar ACE2 heeft nog een andere functie, die tot dusver bij Covid-infecties buiten beeld is gebleven. Van de Veerdonk: “ACE2 houdt het stofje bradykinine onder controle. Bradykinine maakt bloedvaten lek. We hebben goede redenen om aan te nemen dat we bij deze Covid-19 infectie precies dit effect zien: ACE2 receptoren verdwijnen van de longcellen door het naar binnenbrengen van het virus, waardoor bradykinine vrij spel heeft en de kleine bloedvaten massaal gaan lekken op de plaats van infectie.”
Van de Veerdonk en collega’s kennen dit verschijnsel van een ander, heel zeldzaam ziektebeeld: hereditair angio-oedeem. Bij mensen met deze ziekte kunnen ineens zwellingen aan onder andere handen voeten, buik of gezicht ontstaan. Die zwellingen kunnen enkele uren tot dagen aanhouden en weer even snel verdwijnen als ze zijn ontstaan. De oorzaak van de zwellingen: lekkende bloedvaten door teveel bradykinine. Ook sommige bijwerkingen van ACE-remmers, die worden gebruikt tegen hoge bloeddruk, lijken sterk op verschijnselen die bij COVID-19 worden gezien. Het droge hoestje, bijvoorbeeld. En in een zeldzaam geval kan er ook angio-oedeem optreden bij ACE remmers.
Snel delen en testen van de inzichten
De problemen door vaatlekkage kunnen verergeren door de ontstekingsfase, waarbij afweerstoffen van de patiënt het virus aanvallen. Dat zorgt voor nog meer belasting en schade in de longen. Ontstekingsremmers kunnen hier mogelijk dempend werken en overal ter wereld doen artsen en onderzoekers hun best om de meest optimale medicijnen voor dit stadium te selecteren.
Onderzoekers van het Radboudumc hebben hun inzichten gepubliceerd in een artikel dat is verschenen op Preprints. Artikelen op Preprints zijn niet door collega’s beoordeeld en van commentaar voorzien, maar kunnen daarom wel heel snel worden gepubliceerd. “Dat laatste is van groot belang, omdat we onze visie zo snel mogelijk met iedereen willen delen”, zegt Van de Veerdonk. “De zogenoemde peer review door collega’s is sowieso in volle gang. Het artikel op Preprints is al ongeveer 1500 keer bekeken en meer dan 800 keer gedownload. Op basis van deze gedeelde kennis zijn we nu bezig om de eerste behandelingen op te zetten met Icatibant een middel dat de effecten van bradykinine kan remmen, want voor elk goed idee moet éérst ook het bijbehorende bewijs geleverd worden. In nationaal verband zijn we onder andere in gesprek met het UMC Utrecht, op internationaal vlak met onder meer ReMap-Cap. We hopen dat we daarmee zo snel mogelijk uitsluitsel krijgen over de inzichten die we nu hebben gelanceerd.”
